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鼾症与脑卒中

一、OSA 导致卒中的机制

 

OSA 诱发卒中的病理生理机制

 

1. 血气改变:OSA 患者睡眠时反复出现上气道狭窄或阻塞,形成间歇性低氧和高碳酸血症。血气变化使呼吸巾枢对低氧和高碳酸血症的敏感性下降,脑血管白动调节受损,呼吸暂停发作时患者脑脊液压力较清醒、松弛状态下明显升高,且与呼吸暂停时间呈正相关,结果使中枢神经系统的生化和血流动力学发生变化。

 

2. 睡眠结构改变和交感神经过度兴奋:OSA 患者由于睡眠期间低氧和 CO2 升高导致的化学性刺激或呼吸努力的增加所引起的机械性刺激,引起觉醒、微觉醒、睡眠片断化、睡眠剥夺,导致交感神经活性增高。发生在快眼动 (REM) 睡眠期的交感神经变化和血流动力学改变,尤其易促发卒中,因为在 REM 睡眠期下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴和交感神经功能异常活跃,血和尿中的游离皮质激素和儿茶酚胺等代谢产物含量明显增高,其增高的交感神经活性持续至清醒时。交感神经张力过度增强,可明显增加发生高血压、靶器官损害、心血管病及猝死的危险性。

 

3. 血流动力学及流变学改变:OSA 患者由于胸内负压增加,左心室后负荷增大,舒张期充盈受限,心搏出量减低,脑血流量也随之下降。这种情况在凌晨 REM 睡眠期更易发生。此时 OSA 事件持续时间最长,引起明显低氧血症,而 REM 睡眠期又是脑部血流及氧需求量最高时期,这种供需不平衡发展至不可逆阶段时,最终导致脑部血循环中断,发生卒中。脑血流下降与睡眠呼吸暂停持续时间和低氧程度有关。血流急速变化,导致血流剪切力明显改变,加速血管损害,促进卒中发生。OSA 患者由于呼吸暂停造成低氧血症,长期慢性缺氧可促使红细胞生成素分泌增加,引起红细胞增多,血液黏滞度增加,血流减慢。

血管内皮在缺血缺氧情况下受损,血小板被激活,激活的血小板α颗粒与致密颗粒释放的活性物质使血小板进一步聚集,随后发生纤维蛋白沉积,形成微血栓。血栓被增生的内皮细胞覆盖并进入动脉管壁,血栓中的血小板和白细胞崩解释放出脂质逐渐形成粥样斑块。同时,血小板的高黏附状态造成微循环瘀滞,形成微血管病变。此外,OSA 患者多合并肥胖、血脂异常和糖尿病,也加重血液高黏状态。有研究发现,OSA 严重程度和卒中患者的血浆纤维蛋白原含量相关。

 

4. 动脉粥样硬化:最近研究证实,OSA 的程度与颅外动脉粥样硬化斑块及狭窄程度密切相关。颈动脉硬化是导致卒中的常见原因,而颈动脉粥样硬化除与一些常见的危险因素(肥胖、高血压、糖尿病、高脂血症)相关外,还与 OSA 相关。

 

5. 对脑缺血的易感性增加,而脑血管自动调节能力减弱:OSA 患者长期处于低氧血症和高碳酸血症状态,可导致脑水肿及颅内压增高,之后动脉压降低,颅内压逐渐升高,导致脑血流灌注压减少,从而影响脑血液循环,使脑缺血的易感性增加,诱发卒中。同时,OSA 患者夜间反复发生呼吸暂停和高碳酸血症,及其继发的氧自由基增加和 N0 代谢障碍等使脑血管化学感受器敏感性降低,脑血管扩张的储备能力减退,脑血管自动调节功能受损,继发颅内压增高,诱发缺血性卒中。

 

6. 氧化应激反应:有研究提示,OSA 引起脑血管病是由于间歇性低氧所致低氧相关自由基形成和氧化应激反应增加。动物实验证实,与持续低氧大鼠相比,间歇缺氧大鼠血浆中抗氧化水平降低,在 OSA 患者中可见到氧自由基增多。睡眠呼吸暂停能促进炎性因子诱导炎症反应的进程,增加黏附分子的浓度,如细胞间黏附分子 -1(ICAM-1)、IL-8 和单核细胞趋化因子 -1(MCP-1)等。OSA 患者血 C 反应蛋白 (CRP) 和 IL-6 水平高,应用持续气道内正压 (CPAP) 通气治疗后水平显著下降。

 

7. 高血压:OSA 患者睡眠期血压失去正常昼夜节律变化,夜间睡眠过程中血压曲线呈非杓型或反杓型。多项研究观察发现,睡眠呼吸暂停时血压波动明显,尤其是收缩压升高幅度明显大于舒张压。回归分析显示,高血压发病与睡眠呼吸暂停低通气指数 (AHI) 的高低有显著相关性,而高血压又是卒中的重要危险因素。

 

二、卒中促发和加重 OSA 的相关机制

 

卒中患者易并发 OSA,推测原因可能由于中枢神经功能障碍导致呼吸驱动依赖的化学感受器及支配上气道的神经反射活动减弱,引起舌根松弛、后坠以及咽喉、软腭肌肉功能失调,肌肉松弛,上气道管腔狭窄。卒中并发 OSA 时脉搏血氧饱和度 (SpO2) 降低,使脑血流进一步下降,是导致患者症状进一步加重、造成再次卒中或神经功能恢复不全的原因。另外,由于脑梗死后脑细胞发生不可逆性损害,大量兴奋性氨基酸等神经毒性物质释放,损害了与睡眠有关的网状结构和丘脑等部位,绝大多数卒中患者均伴有不同程度的失眠和睡眠结构紊乱。

 

有关不同部位卒中产生睡眠呼吸障碍的差异方面的研究较少。脑干作为呼吸与咽喉部肌肉的调节中枢,脑干卒中后易发生睡眠呼吸暂停。病例回顾和动物模型发现,卒中后患者睡眠障碍的发生率很高,且因梗死部位而异,间脑两侧梗死容易诱发觉醒状态和非快眼动 (NREM) 睡眠,中央脑桥梗死易产生 REM 睡眠和 NREM 睡眠,而延髓梗死易导致睡眠呼吸暂停。也有研究发现,大脑白质病变的老年患者有更高和严重的 OSA 发生率。

 

二、卒中合并 OSA 的临床特点

 

卒中后 OSA 患病率明显高于普通人,与不伴有 OSA 的卒中患者相比,OSA 合并卒中患者具有以下临床特征:

 

1. OSA 患病率高:普通人群 OSA 患病率为 2%~4%,老年人高达 20%。1995-2008 年发表的 29 篇缺血性卒中、出血性卒中及短暂性脑缺血发作 (TIA) 患者阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 (OSAHS) 的 Meta 分析显示,在 2343 例 OSAHS 患者中,AHI >5 次 /h 的患者占 72%,AHI> 20 次 /h 的患者占 38%,但仅 7% 的患者为中枢性睡眠呼吸暂停(CSA),AHI> 10 次 /h 的患者中男性占 65%,女性占 48%(P=0.013)。Szucs 等对 72 例急性缺血性卒中和 33 例急性出血性卒中的研究发现,两者 AHI≥10 次 /h 者分别占 70% 和 64%,差异不大,但 3 个月后缺血性卒中患者 OSA 的发生频率及严重性无变化,而急性出血性卒中患者病情明显改善。脑出血患者睡眠呼吸暂停事件是暂时的,脑缺血患者睡眠呼吸暂停事件是持续的。2012 年北京某社区调查显示,在 50~79 岁的 38532 人群中,年龄标化的卒中患病率为 9. 3%,其中 OSA 患病率为 6.4%,遗憾的是该调查是采用患者自述的方法,患病率低的另一原因是研究对象均为恢复期患者。

 

2. 轻中度 OSA 发生率高:多项研究报告表明,60% - 80% 的卒中和 TIA 患者 AHI> 10 次 /h,且 OSA 是 CSA 的 7 倍,且多数为轻中度 OSA。一项卒中与 TIA 的汇总分析显示,72% 的患者有睡眠呼吸障碍,其中 93% 为 OSA,AHI >5 次/h 的患者占 60% - 81%(9 项研究,908 例);AHI> 10 次 /h 的患者占 580-/0 - 68%(24 项研究,1 980 例);AHI>20 次 /h 占 31% -46%(15 项研究,1 405 例);AHI> 30 次 /h 的患者占 21% - 37%(10 项研究,865 例);AHI> 40 次 /h 的患者占 7% -25%(3 项研究,318 例)。

 

3. 体位性 OSA 者多:1966 年 Gastaut 发现,OSA 患者睡眠呼吸障碍与体位有关,仰卧位会使其加重。1984 年首次提出了体位性 OSA 与非体位性 OSA 的概念,定义为仰卧位 AHI 为侧卧位 AHI 的 2 倍以上。临床研究显示,体位性 OSA 多见于轻、中度 OSA 患者。轻度 OSA(AHI 为 5- 15 次 /h)患者体位性 OSA 占 49. 5%;中度 OSA(AHI 为 15 - 30 次 /h)患者体位性 OSA 占 19. 4%;重度 OSA(AHI 为≥30 次 /h)患者体位性 OSA 占 6.5%。卒中人群的研究结果与非卒中患者类似,存在以仰卧位为主的 OSA,所不同的是急性期严重度与神经功能损伤密切相关,随病情好转有可能减轻。

因此,在卒中急性期积极治疗更有意义。Dziewas 等报告 78% 急性脑梗死患者存在 OSA,其中 65% 为体位性 OSA,恢复期分别降至 49% 和 33%。Brown 报告缺血性卒中 73% 合并 OSA,多为仰卧睡眠,仰卧位者美国国立卫生院卒中量表评分亦高。Camilo 报告,78. 8% 的缺血性和出血性卒中患者为 OSA(AHI≥5 次/h),其中 66. 7% 的患者在整个睡眠期为仰卧位,23. 1% 的患者为明显的体位性 OSA。卒中患者睡眠体位的干预可减轻睡眠呼吸紊乱和神经功能损伤。Anna 等采用随机、对照、交叉方法评估舒鼾枕 (sona pillow) 对 18 例急性脑梗死后 OSA 的治疗效果,以普通医院枕头作对照,结果显示,舒鼾枕可使仰卧位减少 36% (P<0. 001),AHI 减低 19. 5%(P=0.01),随访 3 个月后,使用舒鼾枕者预后良好占 78%,使用普通医院枕头者预后良好占 67% 。

 

4. 夜间卒中发生率高:1998 年 Elliot 对 31 项研究进行 Meta 分析发现,49% 的卒中和 TIA 发生在 6:00 至次日 12:00,仅有 29% 发生在半夜至次晨 6:00。近年研究显示,夜间卒中与睡眠呼吸障碍有关。缺血性卒中多在睡眠时或早晨发病。Bassetti 等报告,25% 的患者卒中发生在 21:00至次晨 6:00,多因素回归分析显示,夜间卒中与 AHI 独立相关 (OR =2. 641)。一项前瞻性研究表明,54% 的 OSA 患者卒巾时间在睡眠期 (P =0. 030 4)。这可能与 OSA 患者 REM 睡眠期 AHI 明显高于 NREM 睡眠期有关。Martinez 等前瞻性调查了 139 例卒中患者,在发病 72h 内使用便携式睡眠呼吸监测装置对患者进行监测,约 60% 的患者卒中发生在睡眠中或清醒前的几小时内。

 

夜间发生卒中患者 AHI 为 (33 ±19) 次 /h,而白天发生卒中的患者 AHI 为 (25±18) 次 /h,2 组间差异有统计学意义。夜间发生卒中患者较白天发生卒中患者发病前习惯性打鼾者更多,BMI 较大,颈围较粗,更易有日间嗜睡。约 50% 的卒中患者第一次发病在睡眠中,AHI 是唯一可预测睡眠相关卒中的独立危险因素,但相对危险度较弱。研究发现 AHI≥25 次 /h 的患者更易在夜间发生卒中,年龄、性别、BMI、早期神经功能恶化、神经影像学表现等均与夜间发生的卒中无关。

 

5. 大动脉粥样硬化型卒中多:大量动物实验及临床随访研究均显示,OSA 是动脉粥样硬化独立的重要危险因素,增加卒中发生率及病死率。动脉粥样硬化及其密切相关的危险因素,如动脉僵直、内中膜增厚、斑块形成、血脂、血糖代谢异常等已成为 OSA 患者动脉粥样硬化早期诊断的生物学标志。Bassetti 等报告 152 例急性缺血性卒中患者中,46% 的患者有睡眠呼吸紊乱。按 TAOST 分型,大动脉粥样硬化型脑梗死占 21%。但按 AHI 分组,AHI< 10 次 /h 者大动脉粥样硬化型脑梗死占11%,心源性卒中占 44%;AHI≥30 次 /h 者大动脉粥样硬化型脑梗死占 39%,心源性卒中占 9%。

 

6. 与多种心血管病、代谢综合征共患:卒中合并 OSA 者中,31%~64% 的患者合并高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症。一项来自瑞士的研究报道,152 例急性脑梗死患者巾睡眠呼吸障碍发生率为 46%,AHI<10 次 /h 者年龄 (49.4±14.2) 岁,34% 的患者有高血压,3% 的患者有糖尿病,19% 的患者有冠心病;AHI≥30 次 /h 者年龄 (64.4±8.4) 岁,64% 的患者有高血压,31% 的患者有糖尿病,42% 的患者有冠心病 (P<0. 001 -0. 02),其中 131 例完成(60±16)个月随访,死亡组患者的年龄、男性所占比例、高血压、糖尿病和冠心病所占比例及 AHI 明显高于生存组。

 

7. 急性期后睡眠呼吸障碍的程度可改善:虽然卒中急性期 OSA 患病率高,但随着时间的推移,睡眠呼吸障碍程度可逐渐减轻。Harhison 等报道卒中后 6 周,AHI 可从 30 次 /h 降至 24 次 /h。Parra 等发现卒中后 3 个月,AHI 可从 22 次 /h 降至 17 次 /h,可能与脑损伤减轻、肺功能改善、仰卧位睡眠减少、卒中并发症好转等有关,提示卒中本身可致睡眠呼吸障碍。

 

8. 未干预的 OSA 患者结局多不良:未干预的 OSA 不仅是卒中的独立危险因素,也是卒中后急性期或中长期预后不良的重要危险因素。Wisconsin 睡眠队列研究 (sleep cohort) 发现,校正年龄、性别、体重、吸烟、高血脂后,长期病死率随睡眠呼吸障碍严重性的增加而升高。与 AHI<5 次/h 的患者比,AHI≥30 次 /h 的患者总病死率和心脑血管病死率更高 ( OR=3.8.95% CI1.6-9.0;OR=5.2,95% CI1.4 -19.2)。未干预的 OSA 卒中的风险 HR=2.89。采用 MRI 评估显示,与对照组比,OSA 患者皮质下白质损伤更严重,在无症状卒中患者更多见于基底节、丘脑、脑干。11 例卒中后稳定期的脑损伤研究显示,与 CSA 比,伴 OSA 的卒中患者,脑损伤主要发生在左侧扣带回,左额叶皮质、左侧侧脑室后部周边皮质及右侧颞、枕叶、岛叶、放射冠、小脑及脑干。

原文链接:http://www.112seo.com/article-685382.html

 
 
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