摘要  目的　评价阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(Obstructive sleep apnea syndrome, OSAS)对肝脏酶学的影响。方法  选择30例按照体重指数配对的不同程度OSAS男性患者，进行睡眠呼吸暂停监测，并于清晨空腹抽血测定空腹血糖，空腹胰岛素水平，血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转氨酶及乳酸脱氢酶水平。结果 按照体重指数配对的AHI<15/h与AHI>15/h的两组患者体重指数、年龄、腰臀比、颈围均无统计学差异。两组患者AHI水平有统计学差异（6.67±5.16/h vs 31.69±22.91/h，p= 0.001）；夜间最低血氧饱和度有统计学差异（88.07±6.69 % vs 79.47±11.31%，p=0.019）。 AHI>15/h组患者胰岛素抵抗指数较AHI<15/h组患者升高并有统计学差异（1.47±0.58 vs 0.94±0.49，p=0.001）。AHI>15/h组患者空腹血清丙氨酸氨基转移酶水平较AHI<15/h组患者升高并有统计学差异（33.82±33.37 IU/L vs 20.06±13.64 IU/L，p=0.040）;乳酸脱氢酶水平升高并有统计学差异(165.83±37.50 IU/L vs 144.93±21.28 IU/L, p=0.047)。结论  随着OSAS严重程度增加，胰岛素抵抗程度增加，血清丙氨酸氨基转移酶及乳酸脱氢酶升高；提示OSAS可能通过间断缺氧途径及胰岛素抵抗途径导致肝功能损伤，引起非酒精性肝病。

关键词 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；胰岛素抵抗；丙氨酸氨基转移酶；非酒精性肝病

Paired study on the levels of serum liver enzymes in obstructive sleep apnea syndrome patients

Qian Xiaosen, Liu Yi, Liu Yuancheng, Zhao Lanlan, Zhang Haihong, Li Xingwang, Li Jing

(Civil Aviation General Hospital, Department of pulmonary internal medicine, Beijing 100123)

Abstract

Objective  
Analysis on the levels of serum liver enzymes in patients with obstructive sleep apnea syndrome patients paired on BMI. Methods Thirty male patients with OSAS, matched with body mass index (BMI) were selected. The levels of serum insulin, alanine transaminase (ALT), aspartate transaminase (AST), and lactate dehydrogenase (LDH) were measured and analyzed.

Results　Compared with control group, the AHI>15/h group observes a significantly higher AHI ( 31.69±22.91/h vs 6.67±5.16/h, p= 0.001), lower Lowest SpO2%(79.47±11.31 vs 88.07±6.69, p=0.019), higher insulin resistance index(1.47±0.58 vs 0.94±0.49, p=0.001), higher level of ALT (33.82±33.37 IU/L vs 20.06±13.64 IU/L, p=0.040) and higher level of LDH(165.83±37.50 IU/L vs 144.93±21.28 IU/L, p=0.047). BMI, age, waist to hip ratio, and neck circumstance were similar in both groups. Conclusion  With increasing severity of OSAS, increased insulin resistance and elevated levels of ALT and LDH were observerd; which indicate that OSAS may cause liver damage and non-alcoholic liver disease through the pathway of intermittent hypoxia and insulin resistance .

Key words  Obstructive sleep apnea syndrome; insulin resistance; alanine transaminase; nonalcoholic fatty liver disease

引言   阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是一种常见的慢性疾病，其主要特征是睡眠时反复发生的上气道完全和（或）部分阻塞，伴有反复发作的间歇性低氧血症和（或） 高碳酸血症，可造成睡眠结构紊乱，出现一系列临床症状。非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学特征为混合性肝细胞脂肪变，伴或不伴有肝细胞气球样变、小叶内混合性炎症细胞浸润以及窦周纤维化，血清学特征为丙氨酸氨基转移酶升高和（或）谷氨酸氨基转移酶、谷氨酰转肽酶升高^[1]。国内外越来越多研究表明，OSAS不仅与高血压、脑卒中、胰岛素抵抗等密切相关，而且可能会促进NAFLD的发生发展^[2,3]。肥胖也是NAFLD发生的危险因素。然而由于OSAS，NAFLD及肥胖常常并存，单独分析OSAS对NAFLD的影响十分困难。本项目拟通过体重指数（body mass index, BMI）配对研究初步探讨OSAS对肝脏酶学的影响。

1 　对象与方法

1.1  研究对象

选择2009年4月至2010年4月民航总医院睡眠中心对因打鼾而接受多导睡眠图 (polysomnography, PSG) 检查的患者。实验组：经多导睡眠呼吸监测证实AHI>15次/小时的OSAS患者共15例。对照组：经多导睡眠呼吸监测证实AHI<15次/小时的OSAS患者共15例。对照组选择采取与实验组体重指数配对的原则。排除标准：两组患者均无糖尿病病史，无口服减肥药物史及口服他丁类降脂药物史，无高血压及冠心病，并无炎症性疾病。

1.2　多导睡眠呼吸暂停监测　采用澳大利亚生产的compumedics多导睡眠呼吸监测仪进行夜间≥7h监测。诊断标准为：睡眠呼吸暂停综合征：每晚7h睡眠中呼吸暂停和低通气反复发作30次以上或呼吸紊乱指数(AHI)≥5；呼吸暂停:是指睡眠过程中口鼻呼吸气流完全停止10s以上，口鼻气流停止而胸腹式呼吸运动仍存在为阻塞性呼吸暂停；低通气:是指睡眠过程中呼吸气流强度较基础水平降低50%以上,同时血氧饱和度较基础水平下降≥4%。AHI=(呼吸暂停次数+低通气次数)/小时。

1.3　观察指标　①一般资料:年龄分布(岁) 、体重指数(BMI ,kg/ m2 ) 、呼吸紊乱指数(AHI) 、最低血氧饱和度(Minimum SaO2) 。②血清指标:于清晨抽取静脉血，应用ELISA法检测血清中空腹血糖，空腹胰岛素，计算胰岛素抵抗指数；检测血清中肝脏酶学变化。

1.4 　统计与分析　统计分析采用SPSS统计软件包(11.0版本)进行，数据以均数±标准差表示，两组间计量资料比较采用配对t检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 研究对象一般资料比较

从表1可以看出，AHI<15/h与AHI>15/h的两组患者体重指数、年龄、颈围、腰臀比无统计学差异；两组患者AHI水平有统计学差异（6.67±5.16/h vs 31.69±22.91/h，p= 0.001）；两组患者夜间最低血氧饱和度有统计学差异（88.07±6.69 vs 79.47±11.31，p=0.019）。两组患者胰岛素抵抗指数有统计学差异（0.94±0.49 vs1.47±0.58，p=0.001）。

Table 1. The characteristics of BMI Matched pairs

2.2 不同程度OSAS对血清肝脏酶学的影响

从表2可以看出，AHI<15/h与AHI>15/h的两组患者血清中AST水平无统计学差异（23.49±17.69 IU/L vs25.07±10.88 IU/L，p= 0.370）；两组患者ALT水平有统计学差异（20.06±13.6 IU/L vs 33.82±33.37 IU/L，p= 0.040）；两组患者血清LDH水平有统计学差异（144.93±21.28 IU/L vs 165.83±37.50 IU/L，p=0.047）。

Table 2. The severity of OSA The characteristics of BMI Matched pairs

3.讨论

近年来一些研究表明，非酒精性脂肪肝的发病机制与睡眠呼吸暂停综合征有一定关系。睡眠呼吸暂停综合征患者中非酒精性脂肪肝的发生率增加。尽管诊断非酒精性脂肪肝还缺乏特异性的生化标志物，ALT是监测非酒精性脂肪肝的进展最常用的生化标志物。 本研究表明，体重指数配对的两组OSAS患者相比较，中重度OSAS患者胰岛素抵抗程度显著增加；同时血清ALT水平较轻度OSAS患者升高约60%，这提示OSAS可能会通过间歇性低氧及胰岛素抵抗等途经导致肝脏损伤。Tanne F等^[3]对163名临床上怀疑有睡眠呼吸暂停的患者进行了研究，其中44人有严重阻塞性睡眠呼吸暂停，84人有中度睡眠呼吸暂停，35人没有睡眠呼吸暂停；进一步研究发现严重阻塞性睡眠呼吸暂停患者中有32%转氨酶升高，中度患者中有18%转氨酶升高，而无睡眠呼吸暂停者中只有8.6%有转氨酶升高；少数患者做了肝活检，结果表明严重阻塞性睡眠呼吸暂停患者脂肪肝、肝小叶坏死和肝硬化的比例都比较高。Tian JL等^[4]研究表明，睡眠呼吸暂停模式间歇性低氧对肝脏功能的影响表现为丙氨酸氨基转移酶升高。本研究结果与此一致。Daniel Norman等^[5]研究表明，睡眠呼吸暂停综合征患者最低血氧饱和度与血清ALT水平呈负相关；而AHI、BMI 与ALT水平无相关关系。Kheirandish Gozal^[6]等研究表明，在习惯性打鼾的肥胖儿童中，脂肪肝与OSA共存的危险显著增加，有效治疗OSA后大部分患儿肝酶异常显著改善，因此考虑脂肪肝与OSA之间很有可能存在病理生理方面的联系。此外，Savransky V等^[7]通过对C57BL/6J鼠间歇缺氧培养12周，发现慢性间歇性低氧可以导致肝脏损伤，表现为ALT水平显著升高，而AST水平及ALP水平无明显变化；慢性间歇性低氧也能导致血糖升高，空腹胰岛素水平下降及轻度甘油三酯升高；此外肝脏活检可见肝细胞空泡样变性，未见肝脏纤维化；因此他们推测慢性间歇性低氧可能通过氧化应激或者糖原累积引起肝脏轻度损伤。

NAFLD的发病机制目前广泛接受的理论是“二次打击”假说。第一次“打击”是胰岛素抵抗，引起脂肪酸和甘油三酯在肝脏沉积，形成肝细胞脂肪变，然后在此基础上发生第二次“打击”即氧化应激和脂质过氧化反应，造成肝细胞损伤和炎症反应，进一步还会诱发肝脏纤维化。大约98％的NAFLD患者存在胰岛素抵抗，在脂肪肝的形成过程中，胰岛素抵抗贯穿于“二次打击”的始终。乙醇、缺氧、肝毒药物、内毒素、细胞色素P4502E1表达增强、过氧化物酶体增殖物活化受体表达下调、以及肝组织铁负荷过重和遗传易感性等因素，均可作为第二次打击因素。OSAS诱导的胰岛素抵抗和直接肝缺氧很可能与OSAS相关肝病的发病机制有关。

OSAS相关肝功能损伤已逐渐引起人们的关注。OSAS患者应该加强自我监督，完善个体化的饮食和锻炼计划，定期测量体重、腰围、血压、肝功能、血脂和血糖，筛查NAFLD、代谢综合征等并发症。使用持续正压通气治疗纠正睡眠呼吸暂停，对预防OSAS相关肝功能损伤可能起到积极作用。

原文链接：http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/cassieliu1981_1099136102.htm